Что такое хронический лимфолейкоз? Как ставится диагноз и какие факторы риска развития заболевания? Как врачи определяют тактику лечения для каждого пациента? Какие существуют подходы к выбору лекарственной терапии?

На эти вопросы ответил аспирант кафедры «Гематологии и трансфузиологии» РМАНПО, врач-гематолог ГКБ им. Боткина Петренко Андрей Анатольевич на онлайн школе для пациентов, которая прошла в Фонде борьбы с лейкемией.

Что такое хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)?  

Это онкологическое заболевание крови, характеризующееся прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных B-лимфоцитов. Чаще всего они накапливаются в периферической крови, костном мозге и лимфатических узлах. 

Особенность ХЛЛ в том, что заболевание возникает очень рано, когда мы не видим никаких изменений в периферической крови. Еще одно свойство хронического лимфолейкоза — он протекает очень вяло, медленно, не остро, именно поэтому его называют хроническим. 

Где находится опухоль? 

Опухоль находится в лимфатической системе — то есть, практически везде. Лимфатическая система состоит из лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, тимуса, лимфатической ткани слизистых оболочек. И все эти ткани населены иммунными клетками:  В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами и NK-клетками.  

Именно из В-лимфоцитов возникает хронический лимфолейкоз. Это клетки продуцируют антитела. Злокачественные лимфоциты не участвуют в защите организма от инфекций, а также подавляют выработку здоровых клеток за счет чего нарушается работа органов и систем организма. 

Какие признаки у хронического лимфолейкоза?  

Хронический лимфолейкоз заподозрить можно только тогда, когда уже опухолевый клон заселил в большом количестве лимфоидные органы, ткани и костный мозг. То есть, когда относительно здоровых популяций лимфоцитов опухолевый клон становится большей его частью.  

  • Лимфоцитоз в общем анализе крови (увеличение количества лимфоцитов). 
  • Увеличение лимфатических узлов – лимфатический узел увеличивается за счет увеличения количества опухолевый клеток внутри узла. 
  • Увеличение селезенки и печени – это также лимфоидные органы, в которых «любят» делиться опухолевые клетки.  
  • Анемия (снижение уровня гемоглобина в крови). 
  • Кровоточивость.  
  • Склонность к инфекциям.  
  • Аутоиммунные осложнения.  

Также для ХЛЛ характерны так называемые B-симптомы: повышение температуры (38-39), потеря веса, быстрая утомляемость и потливость по ночам. 

Диагностика хронического лимфолейкоза 

Для первичной диагностики необходим общий анализ крови и анализ на лейкоциты. Соотношение отдельных видов лейкоцитов можно определить по мазку крови. Характерным признаком хронического лимфолейкоза является обнаружение в мазке крови клеток (или теней) Боткина – Гумпрехта. Они представляют собой остатки разрушенных лимфоцитов. Тени Боткина – Гумпрехта отсутствуют в жидкой крови и образуются в процессе приготовления мазка. 

И если участковый терапевт видит, что на анализе крови есть значимое отклонение какого-либо показателя, то он должен дать направление к гематологу для дальнейшей диагностики. 

Диагноз устанавливается на основании следующего перечня исследований: 

  1. Исследование костного мозга 

Возможна пункция грудины, но чаще выполняется трепанобиопсия из гребня подвздошной кости. Это исследование помогает оценить объем вовлечения, резерв костного мозга, понять причину анемии и тромбоцитопении, провести дифференциальной диагноз с другими болезнями. Используется при ХЛЛ в исключительных случаях, так как большинство обследований можно выполнить по периферической крови.  

  1. Иммуногистохимия  

Как было сказано ранее, исследования костного мозга используются редко, но иммуногистохимия  может потребоваться, когда материала в крови недостаточно. Тогда путем трепанобиопсии берут кусочек тазовой кости, в которой расположен костный мозг, и специальными маркерами окрашивают срез костного мозга. По тому, как выглядят эти клетки под микроскопом, можно установить диагноз.  

  1. Иммунофенотипирование клеток костного мозга и периферической крови 

Это исследование позволяет точно определить тип злокачественных клеток и их состояние по наличию того или иного набора клеточных маркеров.  

Каждое заболевание крови имеет свои характеристики и несет на себе разные виды антигенов. Собственно, как наш фенотип: у каждого человека разный цвет глаз, разная форма ушей носа и это все формирует определенный внешний вид. Точно так же и в случае с опухолевыми клонами различных гематологических заболеваний.  

Иммунофенотипирование является одним из ключевых исследований, которое позволяет отличить клетки ХЛЛ от клеток лимфомы Беркетта или других лейкозов. Используется на самых ранних этапах диагностики. 

     4. FISH — исследование 

FISH-тест — это один из наиболее современных способов анализа хромосомного набора. С помощью этого теста можно с высокой точностью изучить генетический материал клетки и найти аномалии, которые характерны именно для хронического лимфолейкоза.  

Для ХЛЛ характерны повреждения 11-й, 13-й, 17-й хромосомы – выпадает определенный их участок, а также может появляться лишняя 12-я хромосома (трисомия). Конечно, могут быть повреждения в абсолютно любых хромосомах от первой до последней. Но ключевыми являются эти, потому что они определяют направленность опухолевого клона. 

      5. Мутационный статус IGHV-генов 

Он позволяет нам определить два типа опухолевого клона ХЛЛ: либо это мутированный вариант, либо не мутированный вариант.  

Мутированный вариант означает, что мутация в генах произошла уже в костном мозге на уровне созревания В — лимфоцитов. Когда формируется В-клетка, она должна пройти определенную эволюцию в костном мозге, после чего иммунные клетки проверяют как она работает и если эта клетка работает правильно, то она проходит дальше в кровоток. И после этого такая клетка находит для себя нишу, где, собственно, уже и живет. И в большинстве случаев такой нишей является именно лимфоузел.  

Если мутации не происходят в костном мозге, то они могут произойти только в лимфоидном узле, лимфоидном фолликуле, либо в селезенке. Тогда такой вариант ХЛЛ является более благоприятным. 

Стадии хронического лимфолейкоза 

Разделение на стадии позволяют определить характер течения хронического лимфолейкоза и насколько активно врачи должны действовать в плане терапии. От стадии заболевания зависит выбор тактики лечения ХЛЛ. 

Международная система Binet: 

  • Стадия А — менее 3-х лимфоидных зон увеличено 
  • Стадия B — 3 или более лимфоидных зон увеличено 
  • Стадия C — анемия (снижение гемоглобина) и/или тромбоцитопения (снижение тромбоцитов). Увеличено любое количество лимфоидных зон 

Тактика лечения  

Обследование — это самый важный этап, потому что он определит всю тактику ведения пациента с ХЛЛ.  

Обязательно берем анализ крови и если там выявляется лимфоцитоз, и терапевт видит, что это значимо, то направляет к гематологу. Гематолог выполняет все нужные исследования:  имуннофенотипирование, FISH, ПЦР-на мутационный статус тяжелых цепей иммуноглоблинов.  

Не менее важным исследованием является КТ или УЗИ для оценки увеличенных лимфоузлов, либо ПЭТ КТ. 

Существуют определенные критерии к началу терапии:  

1.  Время удвоения лимфоцитов.  

Время удвоения количества лимфоцитов в крови менее 6 мес. Имеет значение прирост — если сначала было 20 тыс. лейкоцитов и в течении пары месяцев лейкоцитов стало 40 тыс., то это несомненное показание к началу терапии. Это означает что опухоль интенсивно делится. 

2. Прогрессирующий рост лимфатических узлов, когда лимфоузлы больше 6-10 см.  

3. Увеличение размеров селезёнки и печени – 6-10 см. 

4. Появление анемии, появление тромбоцитопении.  

5. Аутоиммунные осложнения — все аутоиммунные осложнения лечат с помощью гормональной терапии, если такое лечение неэффективно, то используется специфическая терапия для ХЛЛ. 

6. В-симптомы – все они важны, так как говорят о том, насколько сейчас интенсивно протекает болезнь, и как сильно снижает качество жизни пациента. 

7. Наличие экстралимфатических очагов поражения- поражение мягких тканей, костей, кожи — также незамедлительная терапия. 

Ключевые препараты, применяемые при лечении ХЛЛ 

  1. Алкилирующие препараты 
  1. Аналоги пуринов 
  1. Бифункциональный препарат (эта группа препаратов разными путями воздействует на все опухолевые клетки) 
  1. Моноклональные антитела  
  1. Ингибиторы ВТК 
  1. Ингибиторы ВCL2 

В настоящее время большую роль в лечении ХЛЛ играют таргетные препараты, которые воздействуют на определенные мишени в опухолевых клетках. Это уникальные механизмы уничтожения опухолевых клеток, также они лишены недостатков химиотерапии — спектр нежелательных эффектов меньше, чем при использовании химиотерапии. Таргетные препараты высокоизбирательны и могут присоединяться к важным маркерам опухоли, при этом не разрушая здоровые клетки. 

Как определить эффект от проводимой терапии? 

Проводится контрольное исследование общего анализа крови, оцениваются показатели в динамике. 

Берется пункция КМ, в специальном аппарате идет подсчет здоровых и опухолевых клеток. Хорошим результатом терапии и показателем длинной ремиссия считается результат менее одной опухолевой клетки на 10 тыс. здоровых.  

Дополнительно используются объективные методы оценки лечения — контрольные обследование размера лимфоузлов, либо УЗИ, КТ, ПЭТ КТ и оценка остаточного опухолевого клона в костном мозге 

Тогда ремиссия считается не клинико-гематологической (нормальное кол-во гемоглобинов и тромбоцитов, и размер лимфоузлов), но и клинико-гематологической МОБ негативной — когда полностью исчез опухолевый клон. Такая ремиссия очень длительная и это то, чего мы хотим достичь у каждого пациента. 

Факторы риска у пациентов с ХЛЛ 

Нельзя заразиться хроническим лейкозом, он никак не передается. Есть определенные факторы, которые влияют на предрасположенность к развитию заболевания, либо ускоряют прогрессию ХЛЛ. 

Влияние этноса: Пациенты из западного полушария, то есть те, кто проживают в европейской части Земли и в Северной Америке, болеют чаще ХЛЛ, чем, к примеру, азиаты либо африканцы. 

Пол: Мужчины болеют чаще женщин.  

Другие факторы: пестициды, радиация, курение, Гепатит C, вирус Эпштейн-Барр. 

Это те факторы, которые могут не только ускорить развитие этого заболевания, но и усугубить его течение.  

Возраст: ХЛЛ чаще возникает в пожилом возрасте, в основном это пациенты старше 60 лет. Конечно, возраст определяет течение хронического лимфолейкоза. Более молодые пациенты легче переносят и терапию, и не имеют дополнительных сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на лечение хронического лимфолейкоза. 

Если мы говорим о наследственности, то считается, что ХЛЛ никак не передается по наследству, генетически или от прямых родственников к прямым родственником. Но если у одного из родителей был хронический лимфолейкоз, то вероятность детей заболеть хроническим лимфолейкозом в 10 раз выше.  

Существует также отдельный диагноз, который называется лимфома из малых лимфоцитов или моноклональный лимфоцитоз как предвестник ХЛЛ. 

Когда число лимфоцитов в периферической крови менее 5000 в микролитре, изолированно могут быть увеличены лимфоузлы, либо вообще не увеличены. Такое состояние приводит к прогрессии в хронический лейкоз у 15% пациентов в течение ближайших семи лет наблюдений.  

Образ жизни при ХЛЛ 

ХЛЛ — это болезнь тех клеток, которые нас должны защищать от инфекций. Но из-за развития болезни пациенты с хроническим лейкозом больше, чем любые другие пациенты подвержены воздействию инфекций как бактериальных, так и вирусных. Поэтому очень часто пациенты с хроническим лейкозом жалуются на рецидивы герпес вирусной инфекции, более частые инфекции верхних дыхательных путей. В связи с этим профилактика инфекций у пациентов с хроническим лейкозом выходит тоже на первый план как диагностика перед началом лечения.  

В профилактику инфекций входит:  

  1. Мытье рук.  
  1. Необходимость избегать большого скопления людей.  
  1. Правильное питание — стараться, чтобы в рационе превалировали овощи и фрукты и как можно меньше животных жиров. 
  1. Вакцинация.  

Особое значение имеет витамин Д. Целый ряд исследований показали, что пациенты с хроническим лимфолейкозом и с дефицитом витамина Д действительно чаще болеют другими инфекциями и продолжительность жизни уменьшается. Поэтому всегда на этапе диагностики ХЛЛ, когда диагноз установлен, мы вслед за этим измеряем уровень витамина Д. И в случае его дефицита, назначают или корректируют общую терапию.