Что такое острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)? Как он диагностируется? Сделали ли современные препараты лечение ОМЛ более эффективным? Как меняется качество жизни пациентов? Как врачи выбирают тактику лечения?

Что такое острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)? Как он диагностируется? Сделали ли современные препараты лечение ОМЛ более эффективным? Как меняется качество жизни пациентов? Как врачи выбирают тактику лечения?

На эти вопросы на онлайн-школе для пациентов от Фонда борьбы с лейкемией ответила Лариса Леонидовна Гиршова, кандидат медицинских наук, врач-гематолог высшей категории Национального медицинского исследовательского центра имени Алмазова.

Что такое острый миелоидный лейкоз и насколько распространен этот диагноз?

Острый миелоидный лейкоз — это опухоль миелоидного ростка крови. Из-за нее измененные белые кровяные клетки быстро размножаются и накапливаются в костном мозге. Это подавляет рост нормальных клеток крови и снижает количество эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. Около 80% от всех острых лейкозов у взрослых составляет именно ОМЛ. При этом диагностируется он преимущественно у пациентов старшего возраста. Например, среди людей от 60 лет он встречается с частотой 40-60 случаев на один миллион человек. Среди детей — 6-8 случаев на один миллион человек. Также статистика показывает, что вероятность развития ОМЛ у 50-летнего человека — 1 к 50 тысячам, а у 70-летнего — 1 к 7 тысячам.

Как диагностируют ОМЛ?

Для того чтобы верифицировать диагноз ОМЛ, необходимо выполнить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ крови и коагулограмму. 

Для точной диагностики также обязательно делается анализ костного мозга, в который входят:

  • Миелограмма (морфологический подсчет клеток),
  • Цитохимия (изучение клеток с помощью окрашивания, определение принадлежности к миелоидному варианту),
  • Иммунофенотипирование (помогает определить линейную принадлежность и степень созревания опухолевых клеток).

Это основные методы, которые используются для диагностики ОМЛ на протяжении полувека. Однако есть и более высокотехнологичные — генетические исследования.

Стандартное кариотипирование. Кариотип — это общая картина всех хромосом. При процедуре врач-генетик подсчитывает количество хромосом и оценивает их качество. 

Fish-исследование. Выявляет структурные генетические аномалии, даже когда при стандартном кариотипировании они не видны или их мало. Позволяет анализировать большее количество генетического материала.

Молекулярно-генетическией анализ. Обладает наибольшей чувствительностью, позволяет найти одну лейкозную клетку среди более 10 тысяч здоровых.

Все это позволяет не просто верифицировать диагноз, но и подобрать правильный вариант терапии: выбрать интенсивность лечения, длительность и подобрать таргетные препараты, которые действуют на определенные генетические мутации. 

Что должен знать пациент, когда врач сообщает ему о диагнозе ОМЛ? 

Сейчас все больше лабораторий по России выполняют генетические исследования: не только в Москве или Санкт-Петербурге, но и в областных центрах. Однако пока большое количество гематологических стационаров не обладают возможностью эффективно использовать эти методы лечения. 

Поэтому пациенту нужно спросить, какие генетические исследования были выполнены, какие можно выполнить, или узнать их результаты. Если в том стационаре, где находится пациент, нельзя провести эти исследования — например, по техническим причинам — нужно обсудить с лечащим врачом, можно ли отправить биоматериал в другую лабораторию. Сейчас в России это возможно.

Многие компании в содействии с благотворительными фондами или напрямую помогают выполнить исследование в центральных лабораториях Москвы и Санкт-Петербурга, чтобы дать возможность использовать современную терапию почти по всем регионам. Например, Фонд борьбы с лейкемией и Фонд семьи Тиньковых предоставляют такую возможность и в случае первичного диагноза, и в случае рецидива. Фондами часто оплачивается не только само исследование, но и транспортировка материала. 

Как выбирают программу лечения?

После диагноза и проведенных исследований врач может определить группу риска, в которую попадает пациент на основе генетических аномалий: низкую, промежуточную или высокую. А уже затем обсудить с пациентом выбранную программу лечения. Он будет ориентироваться как на международную классификацию лейкозов, так и на индивидуальный прогноз пациента. 

Генетические аномалии при ОМЛ очень разнообразны. Есть те, которые встречаются чаще, чем другие. Они влияют на прогноз пациента. Как часто достигается ремиссия при этой аномалии? Как долго она длится? Какое будет качество и длительность жизни? На основе этих параметров можно говорить прогнозе.

Как врачи лечат ОМЛ?

Терапию можно разделить на несколько этапов.

Индукция ремиссии. 

Цель этого этапа — максимально быстро снизить количество опухолевых клеток. Достижением ремиссии можно назвать состояние, при котором количество бластных клеток костного мозга составляет меньше 5%, восстанавливаются нормальный гемопоэз и показатели крови по клиническому анализу.

Постремиссионный этап. 

Цель — как можно дольше удержать ремиссию и добиться того, чтобы все опухолевые клетки, пережившие первый этап лечения, погибли.

Этот этап можно разделить на два:

  • Консолидация (закрепление) ремиссии — химиотерапия и аллогенная трансплантация костного мозга;
  • Поддерживающая терапия — уничтожение тех опухолевых клеток, которые пережили консолидацию.

Некоторым пациентам не помогают высокоинтенсивные и токсичные режимы химиотерапии. Раковые клетки ее переживают. Поэтому нужно другое воздействие. Так появилась аллогенная трансплантация костного мозга. Ее основная задача — развить у пациента здоровый противоопухолевый иммунитет с помощью воздействия здорового иммунитета донора.

До процедуры пациенту проводят химиотерапию, чтобы уничтожить как можно больше опухолевых клеток в костном мозге и снизить активность иммунного статуса. От донора забирается часть костного мозга, она подвергается определенной обработке и вводится пациенту. Основной эффект, которого ожидают врачи, — это иммунный ответ против оставшихся лейкозных клеток, опосредованный донорскими лимфоцитами. Но может произойти и другое: иммунный ответ против органов самого пациента, который обусловлен этими же лимфоцитами. Процедура сложная, требует не просто пребывания в стационаре, но и длительного наблюдения в том центре, где пациенту выполнили трансплантацию.

Своевременное выполнение трансплантации в первой ремиссии для пациентов с генетическими аномалиями (высокой и промежуточной группы риска) может значительно улучшить результаты лечения. Некоторые данные показывают, что эта процедура может увеличивать общую выживаемость пациентов с генетическими аномалиями с 6 до 46,6 месяцев.

Какие еще есть современные методы лечения ОМЛ?

С 2017 года можно говорить о революции в терапии ОМЛ. В течение почти 50 лет врачи пользовались только опцией статической терапии и аллогенной трансплантации, в то время как при других гемобластозах достаточно давно использовались таргетные препараты.

И вот в 2017 году регистрацию получили таргетные препараты для терапии ОМЛ. Что значит «таргетные»? «Target» в переводе с английского — «мишень». То есть, препарат действует не на все клетки, которые обладают особенностью быстро делиться и размножаться, а на опухолевые клетки с теми или иными маркерами (поверхностными или генетическими), по которым они распознаются.

Существуют ли таргетные препараты для лечения ОМЛ с генетическими аномалиями?

Существуют. К примеру, в 2019 в России был одобрен препарат, который подходит для лечения ОМЛ с мутацией гена FLT3.

Это наиболее распространенный тип мутации (наблюдается у 1 из 3 пациентов с ОМЛ), ее вызывают рост и размножение лейкозных клеток. Она связана с высоким процентом рецидивов и влияет на продолжительность жизни, также негативно влияет на результат обычной химиотерапии. Выявить эту мутацию можно только методом молекулярно-генетического анализа.

Новый таргетный препарат для мутации FLT3 используется в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей монотерапией. Оптимально, если пациентам при наличии этой мутации, несмотря на таргетные препараты, выполняется аллогенная трансплантация костного мозга, а уже после проводится поддерживающая терапия. Это позволяет увеличить выживаемость этой группы пациентов с 25 месяцев до 74 месяцев, а также на 22% снизить риск смерти.

Еще один препарат, который получил одобрение для лечения FLT3, относится ко второй генерации. Первый препарат действует на все мутации, второй — более специфичный. Он стал доступен в России с осени 2021 года, а его эффективность доказана в международном исследовании, которое длилось несколько лет. Результаты показали, что просто при приеме этого препарата риск смерти пациентов снизился на 36%, а длительность жизни увеличилась более чем в 2 раза.

Бывает, что у некоторых пациентов в дебюте болезни мутации нет, а в рецидиве она появляется. Поэтому выполнять генетические исследования важно и в случае рецидива.

Появились ли какие-то более эффективные препараты для людей пожилого возраста с ОМЛ?

Основные пациенты с ОМЛ — люди старше 65, даже 70 лет. Чтобы определиться с терапией для этой группы пациентов, для гематолога важны: возраст, генетическая группа риска, соматический статус пациента.

В 2010-2012 году появились гипометилирующие препараты. Их стали использовать в монорежиме для стартовой терапии, затем при консолидации ремиссии — как поддерживающую терапию после аллогенной трансплантации костного мозга. А с появлением в 2017 году новых таргетных препаратов, гипометилирующая терапия приобрела вторую жизнь. Она показала себя наиболее эффективной в комбинации с этими таргетными препаратами. 

Например, в 2019 году был одобрен ингибитор BCL2 в комбинации с гипометилирующими препаратами для лечения пациентов пожилого возраста и тех, кому не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний.

Препарат нацелен на один из внутриклеточных белков, который регулирует естественный процесс гибели клеток (апоптоз). Когда специалисты обнаружили высокий уровень этого белка на бластах и на лейкемических стволовых клетках, они приняли решение проанализировать эффективность препарата именно для пациентов с ОМЛ. Исследования показали революционную эффективность в сравнении с теми методами, которые использовались ранее. Применение такой комбинированной терапии позволило в 2-3 раза увеличить достижение ремиссии у пациентов пожилого возраста. Особенно обнадеживало, что максимальный процент ремиссий был достигнут после 1-2 курса. Эти комбинации также позволили и увеличить длительность жизни пациентов почти в 2 раза.

Как эти препараты влияют на качество жизни?

Они помогают значительно улучшить качество жизни при достижении ремиссии. Улучшить показатели гемоглобина, тромбоцитов, избежать необходимости длительного пребывания в стационаре. Обычно пациентам психологически тяжело находиться в палате. С новыми препаратами они могут пребывать дома, в комфортных условиях. 

Предыдущие два года были очень тяжелыми из-за пандемии COVID-19: было сложно проводить пациентам интенсивное лечение, поскольку были закрыты стационары. Это коснулось всего мира. Тогда Национальная служба здравоохранения Великобритании дала разрешение на расширенное применение таргетных препаратов, поскольку они таблетированные и менее токсичные. Это позволило снизить нагрузку на стационары и уменьшить риск инфицирования коронавирусом, так как в госпитализации пациенты нуждались только в течение 1 курса терапии. А эффективность лечения не снизилась: за год расширенного применения этих препаратов выяснилось, что частота ремиссий и ответов сопоставима со стандартной химиотерапией.