В рамках 3 Всероссийского форума пациентов с онкогематологическими заболеваниями мы задали самые частые вопросы пациентов экспертам в области гематологии. Цель форума — рассказать всем интересующимся гематологией о ее основах. Что такое «костный» мозг? Какие заболевания могут его поражать? Какие методы диагностики, лечения и реабилитации существует в современной онкогематологии? И почему нельзя придумать универсальную таблетку от рака?
В качестве экспертов на форуме приняли участие:
В этом материале мы расспросили их об основах гематологии.
Начнем с основного вопроса: что такое «кровь»?
Кровь — это один из видов соединительной ткани, в этом плане она подобна нашим связкам и хрящам. Но ее основная функция заключается в транспортировке кислорода и питательных веществ. Эритроциты перемещаются по кровеносным сосудам подобно машинам на скоростной магистрали и несут кислород от легких к другим тканям для осуществления аэробного (то есть зависимого от кислорода) обмена веществ. Этот обмен является основой жизни человека.
А как возникают клетки крови? Что такое «стволовая клетка», зачем она нужна и где она находится?
Все клетки крови образуются в костном мозге. Если мы возьмем распил кости, то увидим в плотном компактном веществе желеобразную субстанцию, которая и представляет собой костный мозг. За один день в нем образуется 100 миллиардов тромбоцитов, еще 100 миллиардов лейкоцитов и 260 миллиардов эритроцитов. А за всю жизнь костный мозг синтезирует примерно 600 килограмм красных клеток крови. Этот напряженный процесс строго регулируется нашим организмом.
Юные клетки делятся и специализируются или, говоря чуть более научным языком, пролиферируют и дифференцируются. Параллельно с этим происходит утилизация старых клеток, так называемая запрограммированная клеточная смерть или «апоптоз». Сдвиг в любую сторону в этом тонком балансе приводит к заболеваниям системы крови: либо к гемобластозам, либо к анемиям.
Что касается стволовых клеток, то они порождают все остальные клетки. Собственно поэтому она и называется «стволовой». Её отличает способность делиться почти бесконечное количество раз. В ходе созревания стволовая клетка проходит множество этапов развития, становится все более узкоспециализированной. Но при этом она теряет способность преобразовываться в бесконечное количество других типов клеток. Таким образом и возникают зрелые эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. При этом количество стволовых клеток в организме человека чрезвычайно мало. По некоторым подсчетам их всего 11-22 тысячи.
Если стволовых клеток у человека такое небольшое число, то опасна ли сдача крови для здоровья донора?
Нет, никакого вредя для донора это не несёт. Стволовые клетки рассеяны по всему организму: одна часть циркулирует в крови, другая находится в легких. У пациента мы забираем совсем небольшое количество клеток из одного участка костной ткани, поэтому это никак не может навредить. Это доказывает и практический 50-летний опыт донорства. При аллогенной трансплантации, то есть когда стволовые клетки берут от другого человека, достаточно даже небольшой порции клеток, чтобы обеспечить пациента адекватным кроветворением на всю последующую жизнь.
Какие клетки существуют и как возникают заболевания системы крови?
Клетки крови можно разделить на 3 группы: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.
Эритроциты
Эритроциты занимаются исключительно переносом кислорода, все остальные функции у них лишь вспомогательные. Чтобы стволовая клетка превратилась в эритроцит она должна пройти через множество стадий деления и дифференцировки по пути «эритроидной направленности». Каждую секунду костный мозг синтезирует 20-30 миллионов эритроцитов, вообще примерно 50% всех клеток человека — это эритроциты.
Многие слышали про гормон «эритропоэтин». Он увеличивает массу красных клеток крови и ускоряет их деление в костном мозге. Этот гормон используется в качестве препарата, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые испытывают серьезный дефицит эритропоэза для лечения и профилактики анемии.
Помимо стимуляторов эритропоэза есть и факторы, которые его подавляют. Главным образом они связаны с хроническим воспалением. Интерлейкины и фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) подавляют выработку эритропоэтина и ответ клеток на его воздействие. Поэтому, если человек долго болеет каким-то воспалительным заболеванием или инфекцией, у него снижается уровень гемоглобина.
Лейкоциты
Это белые клетки крови, которые можно разделить на лимфоциты и гранулоциты. В частности, к гранулоцитам относятся нейтрофилы, которые бывают палочкоядерные и сегментоядерные. Вы могли видеть эти показатели в общем анализе крови. Основной их функционал — борьба с инфекциями. Если нейтрофильные лейкоциты отсутствуют у пациента полностью, то в течение 3 недель у него разовьется тяжелейшая инфекция. В отсутствии лейкоцитов бактерии легко проникают через слизистые рта, кишечника или кожи. И банальная рана может закончиться некрозом кожи и смертельным исходом. Поэтому постоянный синтез новых иммунных клеток жизненно важен для быстрого ответа на бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.
Можем ли мы как-то на этот процесс повлиять? Как эритропоэтином мы можем повышать продукцию эритроцитов, точно также с помощью «гранулоцитарного колониестимулирующего фактора» мы можем повышать продукцию гранулоцитов. Этот препарат активно используется у пациентов, получающих химиотерапию. Благодаря ему сокращается продолжительность периода критически низких нейтрофилов, а значит существенно снижаются риски инфекционных осложнений.
Еще один важный момент заключается в том, что эритроциты живут 100-120 дней. А жизненный цикл лейкоцитов составляет в среднем 4-6 дней. Поэтому переливанием эритроцитов в критической ситуации мы можем поднять гемоглобин на достаточно высокий уровень на длительный срок, а переливание лейкоцитов практически бесполезно. Оно применяется исключительно в детской практике в условиях стационара, когда мы можем проводить переливание каждый день.
Тромбоциты
По сути тромбоциты даже не являются полноценными клетками. Это фрагменты мембраны огромных многоядерных клеток предшественниц — мегакариоцитов. Тромбоциты защищают нас от кровопотери. Запас этих клеток у нас огромный: нормой считается показатель от 150 до 450 тысяч клеток в микролитре. Но для борьбы с серьезным кровотечением достаточно даже 20-30 тысяч тромбоцитов.
Количество тромбоцитов определяет тактику ведение пациента: снижение ниже 150 тысяч — это повод обратить внимание. А понижение от 30 тысяч и ниже — это сигнал тревоги в отношении серьезных кровотечений. Продукция тромбоцитов регулируется «тромбопоэтином». К сожалению тромбоциты живут недолго и их переливание редко приводит к улучшению дольше, чем на 2-3 дня. Поэтому сейчас применяют аналоги тромбопоэтина, которые позволяют нормализовать количество этих клеток.
О чем могут говорить изменения в общем анализе крови, например, снижение гемоглобина?
Для адекватного функционирования системы кроветворения нам требуется 16-20 миллиграмм железа в сутки. Но из пищи наш организм способен получить лишь 1-2 миллиграмма, не больше. Остальное железо необходимое для образования эритроцитов организм добирает из депо, которое образуется при разрушении старых клеток крови.
Поэтому на формирование дефицита железа в первую очередь влияет кровопотеря, а уже во вторую очередь питание. В условиях дефицита железа эритроциты уменьшаются и бледнеют, поскольку из-за дефицита железа образуется меньше гемоглобина. Такое состояние называется «гипохромия», и его легко обнаружить стандартным анализом крови. Но проблема состоит в том, что железодефицитная анемия по анализам неотличима от анемии хронического заболевания, в том числе онкологического. Вылечить такую анемию препаратами железа совершенно невозможно, в чем и заключается принципиальная разница двух этих состояний.
Получается, если в общем анализе крови находят какие-то изменения, то нужно обязательно показаться врачу? Стоит ли сразу идти к гематологу, раз это связано с кровью?
Если каждый пациент с железодефицитной анемией будет ходить к гематологу, то до гематолога не дойдёт ни один пациент, который действительно требует его внимания.
При анемии главная задача состоит в том, чтобы отличить истинный железодефицит от анемии на фоне воспаления или онкологии. Следующим шагом следует определить источник возможной кровопотери: обильные месячные, носовые кровотечения или язва желудка. Поэтому дефицит железа — это не гематологическая проблема, а терапевтическая.
Можно ли назначить себе препараты железа самостоятельно? Как долго нужно их принимать и какая форма приема наиболее эффективна?
При анемии мы в первую очередь опасаемся опухолей толстой кишки и желудка, выявить которые возможно только с помощью инструментальной диагностики. Поэтому назначить самостоятельно препараты железа можно, однако, есть риск пропустить серьезные заболевания. Другое дело, если пациент знает что страдает, например, хроническими носовыми кровотечениями. Но препараты железа нужно уметь правильно применять. Сегодня подход к их назначению кардинально изменился, поэтому лучше всего, чтобы терапию контролировал квалифицированный доктор.
Форма и длительность приема препаратов диктуются тяжестью анемии. Из пероральной формы всасывается не более 18% железа. Поэтому обычно прием продолжается много месяцев и повторяющимися курсами, чтобы компенсировать дефицит, поднять гемоглобин, и создать депо железа в организме. Некоторые специалисты не очень верят в пероральные формы и предпочитают корректировать дефицит железа быстро с помощью парентерального введения. С одной стороны, эффект действительно достигается быстрее, а современные препараты не вызывают такой аллергической реакции, как раньше. С другой стороны, внутривенное введение иногда банально тяжело организовать. Поэтому для случаев умеренной анемии парентеральное железо достаточно эффективно.
При каких заболеваниях встречается стремительное уменьшение лейкоцитов и бывает ли это внезапно?
Да, среди взрослых пациентов это состояние достаточно часто случается неожиданно. Врачи называют это «агранулоцитозом», когда количество лейкоцитов резко падает. Как правило. это абсолютно катастрофические ситуации, начинающиеся с тяжелой инфекции: стоматит, пневмония или флегмона. И они требуют немедленного специализированного вмешательства. Также снижение белых клеток крови может наблюдаться при апластических анемиях, когда костный мозг вообще перестает работать и замещается нефункциональными бластными клетками. В этом случае глубина лейкопении нарастает постепенно.
Но главная и самая частая причина падения лейкоцитов у наших пациентов — химиотерапия. Поскольку препараты подавляют рост не только злокачественных, но и нормальных кроветворных клеток. К сожалению этот побочный эффект на сегодняшний день нельзя полностью исключить, хотя гематологи и занимаются этой проблемой.
Как часто нужно сдавать общий анализ крови здоровому человеку? Существуют ли какие-то нормативы по частоте сдачи анализов крови для пациентов с онкогематологическими заболеваниями?
Здоровому взрослому человеку рекомендуется сдавать общий анализ крови как минимум раз в год при диспансеризации. Но и терапевт назначает исследование крови практически при любом заболевании, поскольку он несет в себе много информации.
Если вы хотите сдать все анализы быстро и дешево, то в качестве лайфхака и помощи гематологам мы рекомендуем становиться донорами крови. Перед донацией вам абсолютно бесплатно проведут общий анализ крови и анализ на инфекции, передающиеся через кровь (Например, ВИЧ). Сделать это возможно на ближайшей станции переливания крови. Тем самым вы сможете кому-то помочь, бесплатно сдать анализы и получать дополнительный выходной.
У пациентов с гематологическими заболеваниями частота сдачи анализа крови очень различается. После интенсивной химиотерапии в стационаре кровь смотрят каждый день, чтобы определить необходимость переливания форменных элементов крови или риски инфекции. Для амбулаторных пациентов частота может колебаться от 2 дней до 4 недель, все зависит от клинической ситуации. Здесь следует быть постоянно на связи со своим лечащим врачом и следовать его рекомендациям.
Последнее время много говорят о том, что значительно увеличилось количество пациентов, которые болеют раком — так ли это?
Да, но у этой тенденции есть несколько причин. В первую очередь рост связан с увеличением доступности и улучшением качества медицинской помощи. Диспансеризация в том или ином виде входит в жизнь каждого человека. Также улучшилась техническое оснащение: новые методы диагностики позволяют устанавливать диагноз на более ранних стадиях.
С другой стороны, как ни парадоксально, но количество пациентов увеличилось потому, что они стали жить гораздо дольше, а умирать гораздо позже. При том не от онкологического заболевания, а от «естественных причин»: инфаркты и инсульты. Популяция пациентов с ХМЛ в нашей стране выросла за последние 15 лет в 10 раз, а раньше они умирали через 3-4 года.
Обратная сторона этого прогресса заключается в том, что на возросшее число пациентов теперь не хватает гематологов. Количество кадров, которое сейчас готовится, к сожалению, не покрывает даже убыль гематологов по естественным причинам. Нам нужно в 2 раза больше врачей, чем есть сейчас.
Один из вопросов, который часто задают пациенты: «Отчего же случилась болезнь?»
К сожалению, для многих видов онкологии мы до сих пор не знаем четких спусковых механизмов. Но во многом рак можно назвать приобретенным генетическим заболеванием. Мы состоим из триллиона клеток, которые делятся всю нашу жизнь. За процессами деления пристально следит иммунитет, уничтожающий потенциально злокачественные клетки. Но, как бы нам того не хотелось, защитные механизмы тоже не совершенны, и мутации случаются.
И от появления одной потенциально раковой клетки, до бесконтрольного разрастания злокачественной опухоли проходят десятилетия. Факторы риска, такие как радиация, инфекции или токсины, перестают иметь значение, когда пациент уже получил диагноз злокачественного заболевания. Поэтому выявлять первопричины злокачественного перерождения клеток у конкретного пациента бессмысленно, нам приходится работать уже с последствиями этого события.
Однако несмотря на то, что клетки крови относятся к самым часто обновляемым клеткам человека, лейкозы происходят реже, чем злокачественные новообразования других локализаций. Возможно это связано с тем, что механизмы клеточного контроля в системе кроветворения работают активнее.
Как протекают опухолевые заболевания системы крови?
Это крайне индивидуальный вопрос. Но мы можем обрисовать общую схему того, что может произойти, если заболевание не лечить вообще. Опухоль будет расти, это может приводить к увеличению органов, нарушению их структуры и функции, изъязвлению сосудов, кровотечениям, разрывам стенки или сдавлению других органов.
Также в ходе своего развития опухоль может приобрести дополнительные генетические поломки. Определенные мутации ухудшают течение заболевания, делая опухоль более агрессивной. С течением времени одна опухоль способна трансформироваться в другую, более злокачественную. С другой стороны, длительное существование опухоли может привести к «выгоранию» костного мозга. Он устает, истощается и замещается соединительной тканью (этот процесс называется фиброзом). В фиброзированном костном мозге клеткам просто не остается места для размножения, поэтому их количество колоссально снижается. В связи с этим возникают все последующие осложнения: кислородное голодание из-за анемии, инфекционные осложнения из-за нейтропении и кровотечения из-за тромбоцитопении.
Все это угрожает жизни пациентов, а в этой ситуации врачи не в силах переливать столько компонентов крови, чтобы хватало на всю жизнь.
Можем ли мы как-то повлиять на течение рака крови или его профилактировать?
Практика показывает, что, к сожалению, здоровый образ жизни мало влияет на снижение рисков онкогематологических заболеваний. Однако у нас есть одна действительно стоящая рекомендация — избегать эмоционального выгорания. Мы не можем полностью изолировать себя от внешнего мира и всех его потенциальных и невидимых повреждающих факторов, таких как токсины или радиация. Но мы точно можем повлиять на течение заболевание. И ключевой вопрос в отношении эффективности лечения — своевременная диагностика. Чем раньше удается поймать опухоль, тем выше эффективность терапии. Поэтому мы призываем проходить диспансеризацию и сдавать анализы крови хотя бы раз в год. Поскольку начало заболевания далеко не всегда сопровождается появлением каких-то жалоб и симптомов. Но изменения в анализе крови уже могут быть тем толчком, который позволит нам рано выявить болезнь, при том не только гематологическую.
Дальше возникает вопрос поддерживающей терапии, поскольку возможен рецидив. Даже если стало лучше и мы достигли хорошего результата и полностью справились с болезнью, вероятность развития второго рака все равно высока. Поэтому мы всячески мотивируем пациентов не бросать терапию и наблюдение у онколога или гематолога.
Помимо клинического анализа крови в нашем арсенале имеются «космические» современные технологии. Например иммунофенотипирование, позволяющее получить подробный портрет злокачественных клеток. Благодаря его результатам врачи определяют точный подтип лейкоза и показания к иммунотерапии и клеточной терапии. Также сегодня возможно расшифровать и прочитать весь геном человека, что позволяет существенно ускорить постановку диагноза, а значит напрямую повлиять на прогноз заболевания. Это очень важно, потому что степень агрессивности нашего лечения должна быть сопоставима с риском для жизни. Человек должен лечиться для того, чтобы жить, а не жить, для того, чтобы лечиться
Но доступность этих методов очень ограничена: сложное оборудование, малое количество действительно квалифицированных специалистов и недостаток финансирования. Часть этих обследований до сих пор оплачивается самими пациентами. Здесь хочется выразить благодарность Фонду борьбы с лейкемией, который позволяет помочь в случаях, когда просто нет денег или обследование недоступно в этом регионе и необходимо транспортировать пациента в другую клинику. Их помощь, несомненно, облегчает жизнь тысячам людей, дает им надежду на скорейшую победу над болезнью и возвращение к привычной жизни.
Лечение: индукция, консолидация, поддерживающая терапия
Лечение онкогематологических заболеваний включает в себя две основные стадии. Сначала идет индукция ответа, когда мы активно атакуем опухоль. Основным методом достижения этой цели до сих пор остается химиотерапия, которая действует как «ковровая бомбардировка». Мы надеемся, что останутся в живых только нормальные клетки, а не злокачественные, но неприятные побочные эффекты все равно неизбежны. В то же время сегодня активно развивается тренд на использование таргетных препаратов. Они точечно воздействуют на конкретные опухолевые клетки, минимально повреждая здоровые ткани. Но ее применение возможно не при всех видах рака.
Следом за индукцией идет консолидация ремиссии, когда мы закрепляем достигнутый ответ. Многие виды рака крови, к сожалению, способны вернуться, если мы прекращаем лечение. Даже если нет активных признаков заболевания и анализ крови в норме, это не гарантирует отсутствие остаточного пула злокачественных клеток, которые мы просто не способны уловить нашими методами диагностики. Несколько месяцев консолидации снижают риск рецидива.
Уже после консолидации начинается поддерживающая терапия. Этот этап менее интенсивный, происходит к домашних условиях и длится на протяжении 1-2 лет. Он необходим для поддержания ремиссии и дополнительной защиты пациента от возвращения опухоли.
Виды терапии
Помимо уже упомянутой химиотерапии и таргетных препаратов в лечении лейкозов применяется и лучевая терапия, которая в основном направлена на предотвращение распространения опухоли. Также лучевую терапию применяют перед трансплантацией, для подготовки костного мозга к пересадке донорских клеток.
Трансплантация гемопоэтических клеток крови остается важной частью терапии. Современные методы позволяют высасывать эти стволовые клетки из крови донора без необходимости вторгаться в костный мозг. Однако даже трансплантация не является, к сожалению, стопроцентной гарантией свободы от рисков для жизни, связанных с раком крови.
Среди новых перспектив стоит упомянуть клеточную терапию, например, CAR-T. Мы обучаем собственные или донорские иммунные клетки распознавать и атаковать опухолевые ткани. То есть восстанавливаем нарушенную функцию контроля за постоянством внутренней среды организма. Этот метод особенно перспективен, поскольку позволяет избирательно атаковать злокачественные клетки. Даже если они резистентны к другим методам терапии.
Но за все приходится платить. Как и химиотерапия, таргетные препараты сопряжены с различными побочными эффектами, которыми мы тоже должны заниматься, пусть они встречаются и реже.
