В эфире Фонда борьбы с лейкемией вместе с онкогематологом Ириной Анатольевной Лукьяновой обсудили острый промиелоцитарный лейкоз. Как проявляется это заболевание? Всегда ли при его лечении требуется ТКМ? И почему гематологи «радуются», когда встречают именно этот подвид лейкоза? В этом материале собрали в более сжатой форме ответы на эти и другие вопросы из прямого эфира с врачом.
Ирина Анатольевна, что это такое — острый промиелоцитарный лейкоз?
Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) — это острое злокачественное заболевание системы крови, подвид острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). ОПЛ также сокращенно называют М3, потому что по Франко-Американо-Британской (ФАБ) классификации, он относится к подтипу М3 острых миелоидных лейкозов. Заболевание характеризуется аномальным накоплением в костном мозге и крови специфических опухолевых клеток — промиелоцитов. Это клетки-предшественницы гранулоцитов, подвида лейкоцитов, которые в норме отвечают за борьбу с бактериальными и паразитарными инфекциями.
В прошлом эфире мы говорили об остром миелоидном лейкозе, и упомянули, что он не имеет каких-то специфических проявлений. Острый промиелоцитарный лейкоз, напротив, отличается характерной клинической картиной. Именно по ней врач может заподозрить диагноз. Пациент с ОПЛ страдает от тромбоцитопении, которая проявляется повышенной кровоточивостью, гематомами по всему телу, десневыми, носовыми и маточными кровотечениями. Они могут варьировать по объему и размерам от различных петехий до огромных синяков на коже. В гемограмме врач может увидеть изменение уровня лейкоцитов, чаще в сторону понижения. Для этого заболевания также характерна анемия, а значит пациента будет беспокоить повышенная утомляемость, слабость.
Когда пациент поступает в клинику, и врач видит всю эту совокупность симптомов, то он первым делом должен заподозрить острый промиелоцитарный лейкоз.
Можно сказать, что пациенту в некотором роде «повезло», ведь промиелоцитарный лейкоз «не прячется», а значит его легко обнаружить?
Действительно, в очень малом числе случаев, менее 20% больных, могут длительно ходить без каких-либо жалоб. У них не снижаются тромбоциты, не проявляются какие-то геморрагические осложнения, но это редкость. В большинстве случаев, ОПЛ развивается молниеносно и очень характерным образом.
Скажу даже так, когда гематологи видят, что это именно «острый промиелоцитарный лейкоз», то они очень радуются. Потому что это единственный вариант лейкоза, который полностью излечивается и имеет настолько хорошие прогнозы: 90% общей выживаемости, более 80% пациентов вообще забывают, что они когда-либо болели ОПЛ.
Как подтверждается подозрение на острый промиелоцитарный лейкоз?
Вне зависимости от результатов гемограммы, если есть подозрение на ОПЛ, необходимо провести стернальную пункцию, чтобы подтвердить диагноз. При морфологическом исследовании костного мозга у большинства пациентов, примерно 80%, можно выявить скопления патологических промиелоцитов. Они отличаются так называемой «патологической зернистостью», то есть морфолог наблюдает в цитоплазме крупные включения красно-фиолетового цвета. Например, характерной особенностью являются палочки Ауэра — красные игольчатые включения в цитоплазме промиелоцитов. Видя такую морфологическую картину врач лабораторной диагностики сразу звонит гематологу и сообщает, что, скорее всего, это ОПЛ.
Дальше клетки костного мозга отправляют на цитогенетический и молекулярно-генетический анализ для поиска характерной для этого варианта заболевания транслокации t(15;17), а также патологического химерного гена PML-RARα. Эта генетические аномалии являются не только диагностической, но и терапевтической мишенью.
В течение суток мы уже получаем точный диагноз. Встречаются так называемые гипогранулярные варианты ОПЛ, когда по морфологической картине нельзя со 100% уверенностью сказать, что это ОПЛ. Такая ситуация наблюдается в 15-20% случаев. Здесь нам остается дожидаться результатов генетического FISH-анализа, чтобы развеять все сомнения и подтвердить диагноз.
Сколько по времени занимает весь процесс от обращения пациента к врачу до постановки диагноза?
Примерно сутки, иногда даже несколько часов. На FISH-исследование берется анализ крови, а параллельно проводится морфологическое исследование. 1,5 - 2 часа красятся стекла, затем 15 минут смотрит морфолог. Получается, что через 2,5 часа у нас уже проведено исследование, которое с 90% вероятностью подтвердит диагноз ОПЛ, если он есть у пациента.
Затем лаборатория цитогенетики подтверждает наличие транслокации t(15;17). И к концу дня, максимум утро следующего дня, у нас уже есть диагноз. Поэтому если у врача есть подозрение на острый промиелоцитарный лейкоз, то уже в этот день он должен назначить терапию транс-ретиноевой кислотой (АТRA)
Кто чаще всего в популяции болеет этим заболеванием? Правда ли, что ОПЛ часто встречается в странах Южной Америки? Какая ситуация у нас в стране с этим заболеванием?
ОПЛ составляет 5-10% от всех случаев острых миелоидных лейкозов. Согласно российскому многоцентровому исследованию 7,5% из всех ОМЛ составляет промиелоцитарный лейкоз. Встречаемость ОМЛ составляет 5-10 случаев на 100000 населения в год. Соответственно, около 10% из всех этих пациентов страдают именно острым промиелоцитарным лейкозом.
В случае всех ОМЛ чаще болеют пожилые люди, но медиана возраста, в котором ставят диагноз ОПЛ, составляет примерно 40 лет. То есть болеют преимущественно молодые, при этом дети меньше 10 лет практически не подвержены этому заболеванию. Пожилые, конечно, тоже могут заболеть, но значительно реже.
В странах Латинской Америки действительно наблюдается поразительное распределение. В одном исследовании обнаружили, что у пациентов из этих стран около 37,5% случаев ОМЛ были острым промиелоцитарным лейкозом. В то время как у представителей других этнических групп этот показатель составлял всего 6,5%. Но и европейские исследования показали, что жители южной части Испании, например, чаще заболевают именно ОПЛ, чем представители севера. «С чем это связано?» — все еще остается открытым вопросом. Среди возможных теорий говорят о генетической предрасположенности или воздействии солнца, но требуются более серьезные и масштабные популяционные исследования, чтобы точно ответить на этот вопрос.
Тогда возникает вопрос, кто вообще в группе риска по ОПЛ? Есть ли какие-то известные нам причины, которые приводят к возникновению этого лейкоза?
Некоторые исследования выявили корреляцию между применением некоторых химиотерапевтических препаратов и развитием ОПЛ. Например, воздействие антрациклиновых антибиотиков — митоксантрона, этопозида. Но эта связь не подтверждена на 100%, при их применении встречаются и другие варианты острых лейкозов.
К сожалению, как и с другими лейкозами, мы можем говорить только о случайной поломке, которую невозможно предсказать. Бывают ситуации, что к нам приходят молодые люди 20 лет без вредных привычек, не проходившие химиотерапию, и вдруг они внезапно заболевают. Что заставляет сегмент плеча 15 хромосомы перепрыгивать на 17 хромосому, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты? У медицины пока нет ответа. Нормальное функционирование этого рецептора необходимо для созревания лейкоцитов, но эта транслокация его блокирует, это нам известно.
Давайте тогда вернемся к вопросу лечения этого вида лейкоза. Вы сказали, что практически сразу же назначается..?
Препарат Весаноид, он же ATRA или, иначе говоря, транс-ретиноевая кислота. Ее изобрели в 1988 году, и она стала самым первым в мире таргетным препаратом, который действует именно на эту транслокацию.
Раньше использовали протоколы с применением антрациклиновых антибиотиков: идарубицин, даунорубицин, то есть химиотерапевтическое воздействие. Много лет мы использовали протокол АИДА (ATRA + идарубицин), но где-то с 1996 года начали активнее использовать комбинацию транс-ретиноевой кислоты в сочетании с триоксидом мышьяка (АТО). И сегодня это является золотым стандартом лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Поскольку многие исследования показали, что эта комбинация безопаснее, а терапия переносится намного проще, поскольку это не химиотерапевтическое воздействие. При этом результат безрецидивной выживаемости нисколько не уступает прошлым комбинациям.
Но во многих регионах, к сожалению, все еще используют протокол АИДА, поскольку триоксид мышьяка был зарегистрирован в Российской Федерации, но так и не поступил на рынок. Поэтому сейчас применяются зарегистрированные дженерики. Поскольку разница с прошлыми протоколами в отношении осложнений и летальных исходов колоссальная, то этот новый стандарт — большое счастье как для самих пациентов, так и для врачей.
Разумеется, побочные эффекты все равно существуют. В частности применение Весаноида ассоциировано с таким достаточно грозным осложнением, как Дифференцировочный синдром (ДС), которое приводит к системному воспалительному ответу и полиорганной недостаточности. Но его всегда можно профилактировать и избежать. В лечении пациента принимает участия команда реаниматологов, гематологов, поэтому фатальные случаи бывают крайне редко.
В целом применение триоксида мышьяка сильно отличается от цитостатической терапии. Нет такого подавления пролиферации лейкоцитов, а значит ниже чувствительность к инфекциям. Практически все пациенты, которые лечатся комбинацией Весаноида + триоксида мышьяка, проходят все курсы без инфекционных осложнений. Также не снижаются тромбоциты, нет необходимости переливать компоненты крови. Первые 3-4 недели пациент проводит в стационаре, но в дальнейшем лечение полностью амбулаторное: приходят из дома, получают капельницу и уходят.
Есть еще одна особенность в терапии триоксидом мышьяка — он воздействует на проводящую систему сердца, удлиняя интервал QT. Потенциально это увеличивает риск кардиологических осложнений, поэтому на начальных этапах лечения требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы. Если на фоне приема триоксида мышьяка выявляются осложнения по типу аритмии, то дополнительно пациенту назначают сопроводительную антиаритмическую терапию.
Ирина Анатольевна, есть ли при этом заболевании разделение на группы риска?
группы риска, в зависимости от исходного количества лейкоцитов при постановке диагноза:
1. Низкий риск: Количество лейкоцитов ≤10,000/мкл
2. Высокий риск: Количество лейкоцитов >10,000/мкл
Исходя из того, к какой группе риска пациент относится, он будет получать разное лечение. Если группа низкого риска, соответственно, пациент проходит менее интенсивную терапию: как правило, 1 курс индукционный и 4 консолидирующих. Пациенты из группы высокого риска суммарно проходят 7 курсов: первые 2 месяца в стационаре, а затем 5 консолидирующих курсов между которыми перерыв по 1 месяцу. То есть даже в группе высокого риска, можно сказать, что все лечение занимает где-то около 12 месяцев.
Как подтверждается ремиссия при ОПЛ и какой план действий после ее наступления?
На 30-й день от начала терапии врач производит пункцию костного мозга. Если пациент в группе низкого риска и в пунктате мы наблюдаем менее 5% бластных клеток, то индукционная терапия на этом заканчивается, и наступает 3 недельных перерыв. После начинается консолидирующее лечение. В течение 4 недель, 5 дней в неделю пациенту капают триоксид мышьяка, затем 4 недели перерыва. Параллельно 15 дней он получает Весаноид, затем 15 дней перерыв, и так они чередуются. Перед каждым курсом проводят пункцию и оценивают состояние костного мозга.
Важно понимать, что понятие «ремиссии» многокомпонентное, она бывает:
По достижении молекулярной ремиссии пациент снимается с лечения. В дальнейшем он раз в месяц сдает анализ крови, раз в 3 месяца приходит на прием и контрольную пункцию. На второй год ремиссии пациент наблюдается раз в полгода, а начиная с 3 года нужно приезжать на обследование раз в год. Если же в общем анализе крови возникли какие-то изменения, появились сомнения насчет состояния, то, естественно, назначают внеочередное проверочное обследование.
А как часто случаются рецидивы при ОПЛ?
Крайне редко, примерно у 10% пациентов могут случиться рецидивы. Сейчас из 45 первичных пациентов, которых мы наблюдаем с 2014 года на комбинации ATO + ATRA, ни у одного не случилось рецидива. В нашей практике рецидивы встречались только у пациентов, ранее уже имевших рецидив на протоколе AIDA. Там частота рецидивов достигает около 15-20%
Но чаще рецидивы случаются у тех больных, кому исходно проводили неадекватную химиотерапию. То есть неправильно соблюдали протокол лечения, недостаточно давали Весаноид или пациент сам отказался от поддерживающей терапии. Логично, что в такой ситуации разовьется рецидив. По крайней мере наши наблюдения говорят именно об этом.
В каком случае при ОПЛ назначается трансплантация?
Если у пациента развивается костномозговой рецидив, при этом он моложе 60 лет и без тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, то ему проводят терапию АТО + Весаноидом и планируют после завершения всех курсов консолидирующей терапии произвести аутологичную трансплантацию.
Есть пациенты, у которых на протоколе AIDA развивается длительная цитопения, либо появляется неблагоприятная хромосомная перестройка, например, моносомия по 7 хромосоме. В таком случае обязательно проводится трансплантация аллогенных стволовых клеток крови. Всем остальным пациентам с рецидивами планируется аутологичная трансплантация.
Давайте обсудим лечение ОПЛ при беременности. Мы много говорили в наших эфирах с экспертами, что лейкоз — не повод прерывать беременность. Но при этом препараты для лечения острого промиелоцитарного лейкоза оказывают токсическое влияние на плод, это правда?
Это очень верное замечание. Весаноид, как и все остальные ретиноиды, обладают серьезным тератогенным действием (то есть нарушают нормальное развитие эмбриона). Поэтому, если пациентка находится на 1 триместре беременности, то ее желательно прервать. Закладывание органов у зародыша происходит с 4 по 10 недели беременности, поэтому именно в этот период препараты по типу транс-ретиноевой кислоты особенно опасны. Но при этом со 2 и 3 триместра у нас есть возможность сохранить беременность.
В последние годы мы не применяли АТО у беременных, поскольку такие пациентки к нам не поступали. Но обнадеживающие публикации о применении схемы АТО + Весаноид с последующим рождением здорового ребенка есть. Беременность всегда несет дополнительные риски, а особенно при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Это достаточно коварный диагноз, поскольку с одной стороны — хороший прогноз, с другой — тяжело выхаживать. Поскольку при ОПЛ нарушается коагуляция, состояние пациентов диктует массивные объемы трансфузий. У беременных тромбоциты должны быть выше 80 × 10^9/л, но не у всех удается легко поддерживать такой уровень. Поэтому при лечении подобных сложных состояний должен быть обеспечен мощный запас компонентов и, соответственно, грамотная команда медицинских работников.
Существуют ли какие-то ограничения в образе жизни при достижении ремиссии? Или человек просто возвращается в свою обычную жизнь и может заниматься чем захочет?
Как мы уже с вами обсудили выше, ОПЛ — единственный вариант лейкоза, который полностью излечивается, а рецидивы крайне редки по сравнению с другими вариантами миелоидных лейкозов.
Через 5 лет от достижения ремиссии мы говорим, что у пациента произошло онкологическое выздоровление. Но, если честно, пациенты возвращаются к обычной жизни уже через месяц после лечения триоксидом мышьяка. Они просто забывают, что болели, потому что не выпадают волосы после химии, внешне не худеют и чувствуют себя хорошо. В моей практике была пациентка, которая работала ночью, прибегала утром на капельницу, отсыпалась, а затем снова убегала на работу.
Давайте ответим на вопросы, которые прислали наши слушатели: «Какая статистика выздоровевших и рецидивов при лечении АТО?»
Частично мы уже ответили на этот вопрос, но еще раз уточним: выздоравливают все, в нашей практике ни одного рецидива при первичном выявлении ОПЛ. Был у нас один летальный исход, но у пожилой женщины с огромным количеством лейкоцитов. А лейкоцитоз при остром промиелоцитарном лейкозе в принципе серьезно ухудшает прогноз и осложняет терапию, на его фоне, к сожалению, не все пациенты выживают. Но глобально с 2014 года все пациенты в нашей клинике входят в ремиссию, рецидивов еще не было.
«Есть ли какие-то ограничения в питании и нужно ли их соблюдать?»
Как всем обычным людям, лучше придерживаться здорового питания и воздерживаться от алкоголя. На этапе индукции терапии, когда снижается количество клеток крови и развивается агранулоцитоз, мы запрещаем есть сырые продукты, свежие фрукты и молочные продукты. То есть все те, что могут нарушить микробиом кишечника и привести к инфекционным осложнениям. Но это только 1 месяц, а дальше нет никаких строгих ограничений.
«Можно ли заниматься спортом?»
Зависит от вида спорта. У многих пациентов установлены катетеры, также они принимают антикоагулянтную терапию. Поэтому новые интенсивные нагрузки могут привести к травмам и дисбалансу свертывающей системы крови. Плюс триоксид мышьяка способен провоцировать аритмии, поэтому бегать в спортзале до потери пульса тоже нежелательно.
Поэтому мы рекомендуем пациентам стараться бережнее относиться к себе на период терапии. После терапии обычная физическая нагрузка и спортивный образ жизни только приветствуется. Плавание, скандинавскую ходьбу и легкие пробежки можно позволить себе и во время лечения. Однако существуют наблюдения, что во время терапии АТО у пациентов обостряются проблемы с опорно-двигательным аппаратом, поэтому начинающаяся грыжа в случае чрезмерной вертикальной нагрузки, может дать о себе знать. Поэтому все же советуем легкий фитнес, без фанатизма.
«Как себя вести при простуде? Бывает ли рецидив после вирусной инфекции?»
Нет, рецидивы после простуды не происходят. По сути при достижении ремиссии инфекция протекает также, как у здорового человека. Поэтому план лечения стандартный: обильное питье, осельтамивир, парацетамол и НПВС для снижения температуры — все это разрешено.
Если же пациент заболевает еще в процессе терапии, когда уровень тромбоцитов низкий, то мы не рекомендуем снижать температуру нестероидными противовоспалительными препаратами. Потому что НПВС снижают агрегацию тромбоцитов, а значит могут провоцировать кровотечения. Также всех пациентов с заболеваниями системы крови мы предостерегаем от использования «иммуномодуляторов», поскольку безопасность и эффективность этих препаратов не доказана. Что и как они «простимулируют» в уже скомпрометированной иммунной системе никому не известно.
Естественно, любое назначение того или иного препарата нужно в частном порядке обсуждать с вашим лечащим врачом и гематологом.
«Можно ли после лечения делать прививки?»
Не просто можно, а даже очень нужно.
А теперь последний вопрос: «что категорически запрещается человеку после лечения?»
Интересный вопрос, пожалуй, категорически запрещается загорать, а тем более сгорать на открытом солнце. Если вы едете летом отдыхать на море, то не стоит лежать целый день под солнцепеком. Не забывайте использовать солнцезащитные крема, выходить в утреннее неактивное солнце, находиться в полутени. Посещение солярия даже не обсуждается.
