наверх
← Ко всем материалам

Апластическая анемия

При поддержке Фонда Потанина и Фонда Президентских грантов

Это проект Фонда борьбы с лейкемией «Самое время узнать» — онлайн-школа для пациентов о заболеваниях системы крови. Этот выпуск посвящен диагнозу «Апластическая анемия», рассказала нам про эту болезнь онкогематолог Абрамова Анастасия Владимировна. Постарались не только обсудить современные методы лечения, но и ответить на волнующие вас вопросы. 

Это расшифровка прямого эфира, с самим видео вы можете ознакомиться по ссылке ниже.

Что такое «апластическая анемия», как часто она встречается? 

Апластическая анемия (АА) — это неопухолевое заболевание системы крови. Основная характеристика анемии заключается в снижении количества клеток всех 3 ростков кроветворения (врачи называют такое состояние: панцитопения). То есть у пациентов наблюдается уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Происходит это вследствие аплазии костного мозга, когда костный мозг перестает производить новые клетки крови. Причины аплазии кроются в поломке механизмов иммунной регуляции кроветворения, а также в количественном дефиците и функциональных дефектах гемопоэтических стволовых клеток. 

Апластическая анемия — очень редкое заболевание. В зависимости от страны, по статистике, сообщают приблизительно о 2-5 случаях АА на 1.000.000 человек в год. В странах Европы чуть реже, 1-2 случая, а в азиатско-тихоокеанском регионе 5-6 случаев. Существует 2 основных пика заболеваемости: 

Что происходит при АА?

Изначально иммунитет несет роль защитной системы организма. Он оберегает нас от чужеродных вирусов, бактерий, грибов и других инородных агентов и их повреждающего воздействия. Именно благодаря иммунитету мы способны каждый день сталкиваться с тысячами инфекционных агентов, с которыми наш иммунитет расправляется, а мы даже не замечаем этого. 

При апластической анемии из-за определенных внешних триггерных факторов ( радиация, вирусы, химические вещества и др.) или из-за врожденного дефекта самой стволовой клетки запускается аутоиммунная реакция. То есть иммунные клетки становятся агрессивными по отношению к родному костному мозгу и атакуют стволовую клетку. В конечном итоге это приводит к снижению размножения и апоптозу гемопоэтических клеток, то есть их гибели. Из-за этого и развивается аплазия, которую мы можем наблюдать в виде пустот, как на той фотографии. 

Как классифицируется апластическая анемия?

Существует два основных деления, на приобретенную и врожденную. Если чуть более подробно, то АА бывает: 

  1. Приобретенная АА

– Идиопатическая АА — наиболее часто встречающаяся форма (70-85%).

– Вирусассоциированная АА — доказано, что вирусы гепатита В и С, цитомегаловирус, а также вирус Эпштейна-Барр могут вызывать вторичную аплазию костного мозга.

– Анемия, обусловленная лекарственным и токсическим воздействием.

  1. Конституциональная АА (врожденная) — в практике взрослого врача-гематолога встречается нечасто. Связана с наследственными синдромами, которые, как правило, диагностируется еще в детском возрасте  
– Анемия Фанкони

– Врожденный дискератоз

– Анемия Даймонда-Блекфена

– Другие


Какие клинические проявления позволяют заподозрить диагноз апластической анемии?


Какие существуют критерии диагноза АА? 

Во-первых, для диагностики используют клинический анализ периферической крови. В нем можно обнаружить трехростковую цитопению, то есть анемию, лейкопению и тромбоцитопению. В зависимости от показателя нейтрофилов, которые составляют большую часть гранулоцитов, доктора классифицируют АА, как:

Соответственно вторым критерием для диагноза АА, выступает характеристика состояния костного мозга:

С чем можно спутать апластическую анемию?

Существует группа «апластических синдромов», которые могут маскироваться под АА, в том числе:    

Какие обследования необходимы, чтобы правильно выставить диагноз АА?

В первую очередь это консультация врача, который тщательно соберет анамнез. Иногда бывает достаточно одного взгляда на пациента, и опытный гематолог уже замечает признаки, по которым можно сказать, здесь приобретенная или врожденная форма.

Затем не менее важно лабораторное обследование, которое включает в себя: 

  1. Общий анализ периферической крови (проведенный не менее 3-х раз).
  2. Биохимический анализ крови + ЛДГ + феррокинетика (показатели обмена железа в сыворотке крови).
  3. Стернальная пункция + цитогенетика (стандартная + FISH).
  4. Билатеральная трепанобиопсия — неприятная, но обязательная процедура при АА. «Билатеральная», значит мы проводим ее с двух сторон, потому что состояние костного мозга может быть различным.
  5. Проточная цитометрия для определения ПНГ-клона. Это лабораторное исследование, которое не так давно вошло в клинические рекомендации. ПНГ-клон — лабораторный маркер, который позволяет нам различать врожденную и приобретенную форму анемии, а также влияет на прогноз. Пациенты, у которых выявляется ПНГ-клон, как правило, лучше отвечают на лечение иммуносупрессивной терапией.
  6. HLA-типирование больного и сиблингов (планирование и подготовка на случай, если потребуется ТКМ.
Инструментальное обследование также обязательно проводится этой группе пациентов. Наша цель — исключить возможную патологию внутренних органов и оценить их состояние. Поэтому выполняется полный спектр обследований: КТ, МРТ, УЗИ. Если мы находим что-то нехарактерное для апластической анемии, это может нас подтолкнуть пересмотреть диагноз: вдруг это все же миелодиспластический синдром или другое злокачественное заболевание? 

Как лечат апластическую анемию? 

Сегодня в современной гематологии есть два основных направления лечения — трансплантация костного мозга и иммуносупрессивная терапия (ИСТ), в частности, антитимоцитарный глобулин и циклоспорин А. 

ТКМ рассматривается для пациентов с тяжелой и очень тяжелой АА, если это молодой пациент до 40 лет и у него удалось найти гистосовместимого донора. Такого донора, по статистике, имеют только 20-25% больных АА. Поэтому ИСТ остается основным методом лечения. Суть иммуносупрессивной терапии заключается в подавлении чрезмерно активных, аутоагрессивных клеток иммунной системы. 

Существует несложный алгоритм лечения апластической анемии. Если приходит нелеченный пациент, которому меньше 40 лет, то мы обязательно первым делом типируем его, а также брата или сестру, если они есть. Чем быстрее мы находим подходящего донора, тем лучше. Родственная трансплантация костного мозга дает очень хорошие результаты — это шанс на полное излечение и возможность навсегда забыть о том, что такой диагноз пациенту вообще когда-либо выставляли. 

Если пациент старше 40 лет, но у него есть родственный донор, то в этом случае конкретные шаги решаются совместно с врачом. «Алгоритм» — это не свод законов. Естественно ситуацию каждого пациента мы решаем индивидуально, но алгоритм помогает составить общий набросок наиболее вероятного и успешного маршрута. Молодого человека 20 лет мы без опасений направим на ТКМ, если есть полностью совместимый родственный донор. Если же человеку 50 лет, то мы скорее всего выберем тактику иммуносупрессивной терапии. Выбор наиболее предпочтительной тактики зависит не только от возраста, но и от соматического состояния человека, сопутствующих заболеваний, дисциплины пациента. 

В комбинированную ИСТ входит курс антитимоцитарного глобулина и 2-х годичный прием циклоспорина. Также сегодня в терапию первой линии включают относительно новый препарат элтромбопаг. Он связывается с рецептором тромбопоэтина, за счет чего увеличивает количество тромбоцитов в крови и снижает риск кровотечений. Препарат уже изучен, зарегистрирован, и проверен в клинических исследованиях, где показал хорошую эффективность. Если есть возможность, то иммуносупрессивную терапию АА рекомендуют проводить комбинацией сразу из трех этих препаратов. 

Насколько лечение эффективно?

Сегодня этот вопрос все еще в первую очередь определяется возрастом больных. В группе пациентов от 20 до 40 лет десятилетняя выживаемость составляет 76%, если была проведена пересадка костного мозга и 65%, если лечение заключалось в иммуносупрессивной терапии, соответственно. 

Среди пациентов старше 40 лет показатели десятилетней выживаемости значительно не изменяются вне зависимости от выбранного метода лечения, и составляют 56-58%. Именно исходя из этой статистики предпочтительным методом терапии для людей с АА старше 40 лет является иммуносупрессия. Трансплантация костного мозга — непростое мероприятие, сопряженное с тяжелыми инфекционными осложнениями. 

Какие еще лечебные мероприятия проводят пациентам с апластической анемией?

Помимо основного лечения проводится так называемая «хелаторная терапия». Пациенты с апластической анемией нуждаются в постоянной трансфузионной поддержке, пока они не начнут отвечать на терапию (в среднем это занимает 3-6 месяцев). Что это значит? Пациентам постоянно переливают эритроциты, тромбоциты. В связи с частыми переливаниями эритроцитов в организме пациентов накапливается избыточное железо, которое откладывается в различных органах и тканях. Это может вызывать целый спектр проблем: сердечная, почечная и печеночная недостаточность, воспаление суставов, гормональные нарушения и т.д. Естественно это осложняет лечение основного заболевания, поскольку некоторые пациенты требуют переливания 1-2 раза в неделю. Для них хелаторная терапия становится необходимостью. 

В процессе лечения необходимо контролировать сывороточный ферритин (СФ). Если он больше 1000 мкг/л — это показание к началу хелаторной терапии. Оптимальным препаратом для ее проведения считается деферазирокс, дозировка зависит от степени перегрузки железом и определяется исходя из уровня СФ и потребностью в заместительной терапии. Выводить железо пациентам с АА — обязательно, чтобы профилактировать будущие серьезные проблемы. 

В лечении апластической анемии за последние 50 лет медицинской науке удалось добиться очень хороших успехов. На момент 2021 года эффективность лечения составляет от 80 до 95%! Это фантастически хороший результат, по сравнению с другими гематологическими заболеваниями. Я люблю говорить, что апластическая анемия — это «благодарная» болезнь, потому что ее лечение, при правильном подходе, дает впечатляющие результаты. Пациенты живут долго, качественно, заводят семью, рожают детей и забывают, что они когда-либо болели. 

Анастасия Владимировна, спасибо большое! Первый вопрос хотелось бы задать из личной практики «равного консультанта»: Почему важно своевременно обращаться ко врачу и начинать лечение как можно раньше? Чем опасно постоянное откладывание лечения? 

Действительно есть категория пациентов, которые боятся лечения, с ними я встречаюсь регулярно и в своей практике. Коварство АА заключается в бессимптомном начале. Пока показатели крови более менее приличные, человек хорошо себя чувствует и говорит: «Доктор, давайте отложим..? Пока боюсь!».

Так делать нельзя, потому что заболевание будет неумолимо прогрессировать. Чем дальше, тем выше риск геморрагических осложнений, в том числе жизнеугрожающих, вроде кровоизлияния в головной мозг или в желудочно-кишечном тракте. Если врач говорит: «давайте наблюдать за состоянием, приходите через месяц», то обязательно приходите на повторный прием, анализы и пункцию. Не теряйтесь на год, просто потому что состояние хорошее. Иногда осложнения появляются резко, неожиданно и нарастают как снежный ком: стоматит, простуда, незаживающие раны, септические осложнения или какая-нибудь тяжелая вирусная пневмония. Восстановиться в этом случае будет сильно сложнее, потому что у костного мозга нет резервов, ему обязательно нужна помощь. 

Но это не только проблема пациентов. Врачи должны рассказывать пациентам о диагнозе, какие изменения в жизнь нужно привнести, как контролировать и профилактировать осложнения. Ведь люди не обладают медицинским образованием и не обязаны разбираться в этих вопросах. Но, к сожалению, не все коллеги бывают так внимательны. А ведь приверженность пациента терапии — больше половины успеха в лечении. 

Вопрос из чата: «Чем отличается миелодиспластический синдром от апластической анемии?» 

Гипопластический вариант миелодиспластического синдрома (МДС) означает, что в костном мозге пациента мы наблюдаем практически идентичную картину на клеточном уровне, что и при апластической анемии. Когда производят пункцию костного мозга, его часть наносят на предметное стекло и смотрят под микроскопом. И лаборант видит дисплазию ростков кроветворения, то есть ростки есть, но их мало и они находятся в измененном состоянии. 

Также при МДС могут обнаруживаться изменения кариотипа, то есть хромосомные аномалии. Некоторые из них настолько серьезные, что требуют в качестве первой линии терапии трансплантацию костного мозга. Повторюсь, что при АА не должно выявляться никаких подобных изменений. 

При МДС низкого риска гематологи также назначают иммуносупрессивную терапию антитимоцитарным глобулином + циклоспорином, которая тоже дает хорошую эффективность. Но лечение отличается строгостью контроля, потому что в один момент через месяцы или годы МДС низкого риска может перерасти в категорию высокого риска, а затем возможно перерождение в острый лейкоз. 

АА относится, все же, к неопухолевым заболеваниям. А миелодиспластический синдром, хотя и может протекать очень вяло долгие годы, в любой момент может преобразоваться в более агрессивное и серьезное заболевание. 

«Почему не рассматривают на донорство костного мозга сына или дочь возрастом 23 года?»  

При АА так называемая гаплоидентичная трансплантация, то есть от не полностью совместимого донора (в данном случае от сына или дочери или от родителей), не рассматривается в качестве терапии первой линии. Ее результаты не так хороши, как трансплантация от родственного полностью совместимого донора. 

Если пациенту провели несколько курсов ИСТ, все другие варианты исчерпаны, нет других доноров, то можно прибегнуть к гаплоидентичной пересадке. Не знаю, что в случае конкретно этой пациентки, но предположу, что врачи находятся в поисках варианта другого неродственного полностью совместимого донора.

«Как часто после иммуносупрессивной терапии апластической анемии развивается миелодиспластический синдром или лейкоз?» 

По различным данным международных исследований в течение 10-15 лет после проведения ИСТ у 10-20% пациентов развиваются клональные осложнения. Под этим термином понимается какая-то поломка в генетике клетки, которая имеет потенциал в дальнейшем преобразоваться в более злокачественно заболевание. Например, более агрессивный вариант миелодиспластического синдрома. 

Но если человек прошел через аллогенную трансплантацию, то этой вероятности уже нет, верно? 

Рецидива апластической анемии быть не может, это правда. Единственное, что может произойти, — отторжение трансплантата. АА не является опухолевым заболеванием, поэтому у него нет рисков вернуться как, например, у ОЛЛ. После трансплантации пациенты живут долго, счастливо и свободно от болезни.  

«Несколько месяцев нет менструального цикла. Можно ли это рассматривать как побочный эффект лечения или это несвязанные гормональные сбои?» 

Да, после нашего лечения могут быть определенные дисгормональные нарушения и проблемы с менструациями, но в них нет ничего страшного. Этот вопрос решается при совместной консультации гинеколога с гематологом.

А что насчет вакцинации, особенно сейчас в эпидемию COVID-19, стоит ли делать пациентам с АА прививку? 

Так как апластическая анемия все таки редкий диагноз, то и пациентов с ним не много, а значит и немного данных в литературе. Поэтому в начале пандемии мы боялись вакцинировать наших пациентов, так как не обладали должными знаниями, не было данных. Были случаи заболеваний среди наших пациентов и, к счастью, все они в нашем центре обошлись без летальных исходов. Сейчас уже прошло 2 года, есть как вакцинированные, так и переболевшие пациенты. Самое главное — в обеих группах вырабатываются антитела, что может быть проблематичным у пациентов на химиотерапии. Сегодня мы видим, что вакцинированные пациенты чувствуют себя ничуть не хуже, никаких особенных осложнений в нашей практике не наблюдалось. Поэтому мы бы рекомендовали нашим больным вакцинироваться, потому что это укрепляет защитные силы организма от инфекции. В то же время у части пациентов без иммунитета, которые столкнулись с вирусом, мы наблюдали тяжелые рецидивы после ковидной инфекции. Вакцинация все же профилактирует тяжелые осложнения.

«Как можно понять, что я дообследована и нет каких-то других вторичных раков?» 

Исчерпывающее обследование должно включать в себя анализы крови, обязательно стернальную пункцию с миелограммой, трепанобиопсия, УЗИ-лимфоузлов и органов брюшной полости, обзорная рентгенография органов грудной клетки. Затем стандартная цитогенетика, кариотипирование, а также FISH исследование на поломку 7 хромосомы. Последнее производят отдельно, потому что цитогенетическое стандартное исследование не всегда ухватывает эту поломку, а она важна. Ее наличие говорит о том, что перед нами не апластическая анемия, а миелодиспластический синдром. И это диктует иную тактику — быстро искать донора для трансплантации.

«Поможет ли удаление селезенки при апластической анемии?» 

Может помочь, удаление селезенки — один из методов лечения апластической анемии, который демонстрирует хорошие результаты. Его особенно активно практиковали раньше, когда не было такого широкого доступа к антитимоцитарному глобулину. Но, конечно, сегодня мы в первую очередь рассматриваем иммуносупрессивную терапию, если она по тем или иным причинам не подходит пациенту, то можно рассмотреть и оперативный вариант. 

«Как снижать дозу циклоспорина?» 

Отмену циклоспорина рекомендуют производить очень медленно. В нашем центре препарат снижают с шагом 25-50 мг в месяц. Я своим пациентам снижаю только по 25 мг за месяц. На такой стратегии мы за свою практику не видели рецидивов. Но если снижать резко или просто одномоментно убрать, то рецидив будет с вероятностью 70-80%. В процессе важно мониторировать общий анализ крови раз в 2-3 недели, в зависимости от исходных показателей. Как только какой-то параметр начнет снижаться, то лучше прекратить снижение дозировки и подождать. В любом случае такие решения проводятся исключительно по рекомендации лечащего врача. 

Спасибо большое, Анастасия Владимировна! Напоследок, что бы вы хотели пожелать нашим пациентам? 

В первую очередь, конечно, пожелать здоровья. Не переживайте, не отчаивайтесь и настраивайтесь на борьбу. Самое главное — найти вашего врача, потому что этот контакт врач-пациент крайне важен для эффективности лечения.

Поделиться